研究超三万个体基因，卡迪夫大学团队发现两个增加阿尔茨海默病风险新基因

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作者|芗灵 来源|生辉(ID：SciPhi)

阿尔茨海默病（Alzheimer disease, AD）是一种最常见的痴呆症，通常称之为老年痴呆症。作为最常见的神经退行性疾病，AD 患者临床症状常常表现为认知障碍、记忆失衡和行为异常等症状。

据世卫组织统计，目前全球大约有 5500 万人深受其困扰，预计 2050 年患者人数可能会增加到约 1.4 亿。

然而，在每年有近 1000 万新病例、老年人认知能力下降的病例在十年内增加了一倍以上的趋势下，AD 发病机制迄今不明且该病无法治愈。就在上周， AD 抗体 gantenerumab 的 III 期试验失败，该方案未能减缓认知能力下降，进一步削弱了淀粉样蛋白假说的有效性。

不过，近日一个由阿姆斯特丹 UMC 和卡迪夫大学痴呆症研究所的研究人员组成的团队发现了两个增加患 AD 风险的新基因。这一结果发表在 Nature Genetics 期刊，题为“Exome sequencing identifies rare damaging variants in ATP8B4 and ABCA1 as risk factors for Alzheimer’s disease”。

在这项全球最大的研究中，研究人员比较了 AD 患者和健康个体共 32558 个个体的遗传密码，揭示了导致 AD 发展的几个新基因和特定突变。在 ATP8B4 和 ABCA1 基因中，罕见的破坏性基因突变被发现，这可能增加患 AD 的风险。研究人员还在另一个基因 ADAM10 中发现了遗传交替的证据。

▲图 | 该研究过程示意图（来源：[2]）

卡迪夫大学痴呆症研究所所长 Julie Williams 教授和该研究的合著者说：“这些发现指出了大脑中非常具体的生理过程，其中包括大脑免疫系统的差异以及大脑如何处理胆固醇。而这些差异会影响大脑功能，并导致阿尔茨海默病的发展。”

据先前研究结果估计，常见的复杂型 AD 估计遗传率约为 70%，常染色体显性遗传的早发型 AD（占所有 AD 病例的 <1%，发病于 ≤65 岁）遗传因素高达 90%。

AD 的遗传成分主要使用全基因组关联研究（GWAS）进行评估。已经发现了 75 个与欧洲血统人群中的 AD 风险相关最常见的遗传风险因素/位点；不过，这些常见变异若单独发生，效应较小。此外，之前的 GWAS 研究没有捕捉到罕见变异带来的风险。

在这个实验中，研究人员比较了来自 32558 个体（其中，16036 个 AD 病例，16522 个对照）的外显子组测序数据中罕见破坏性变异的基因。

使用 DNA 测序，在基因TREM2，SORL1 和 ABCA7 的变异旁边，研究人员观察到，在 ATP8B4 和 ABCA1 中，罕见的、可预测的破坏性变异与 AD 风险具有显著关联；另外，ADAM10 具有提示信号的作用。此外，基因 RIN3、CLU、ZCWPW1 和 ACE 中的罕见变异，突出了这些基因是各自 AD 全基因组关联研究位点的潜在驱动因素。对 AD 风险影响最强的变异，特别是功能丧失的变异，在早发性 AD 病例中出现很多。这项研究结果为淀粉样蛋白 β 前体蛋白加工、淀粉样蛋白 β 聚集、脂质代谢和小胶质细胞功能在 AD 中的重要作用提供了额外的证据。

Williams 补充说：“这项研究有助于扩大我们对潜在患有 AD 的知识。这些基因的发现还使我们能够了解 AD 的潜在机制，并创建该疾病的遗传模型，以在未来通过新的基于药物的治疗甚至基因疗法开发靶向疗法。”

Julie Williams 是 AD 研究领域的资深人物。她在 2009 年发表的一篇文章报道了 17 年来首次发现的 AD 新易感基因。这项工作被《时代》杂志评为 2009 年十大医学突破之一。从那时起，她领导的联盟 GERAD（AD 的遗传和环境风险）延续了这一势头，并在进一步的发现中发挥了主导作用。

Williams 目前也是国际阿尔茨海默氏症基因组学项目（IGAP）遗传学联盟的四位领导者之一。IGAP 联盟最近的研究已经确定了超过 27 个新的 AD 易感位点。她的领域包括 GWAS、测序、大型外显子组芯片关联研究，以及解决更复杂的表型分析（例如 AD 和精神病、抑郁症）、交叉疾病分析（例如 AD 和帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、神分裂症）和复杂的基因统计分析。

参考资料：

1.https://longevity.technology/news/new-alzheimers-genes-discovered-in-worlds-largest-study/

2.https://doi.org/10.1038/s41588-022-01208-7

编者按：本文转载自微信公众号：生辉(ID：SciPhi)，作者：芗灵