GLP-1撑起2家药王，GLP-2只值10亿美金？

图源：摄图网

作者|氨基君 来源|氨基观察(ID：anjiguancha)

5月22日，医药行业发生了一笔“微不足道”的并购。

当日，Ironwood以10亿美元的价格收购了VectivBio，获得后者核心管线GLP-2药物。

耗资10亿美金买下一款GLP-2药物，Ironwood的举措可以说是剑走偏锋，因为同样作为胰高血糖素样肽，GLP-1（胰高血糖素样肽-1）才是市场的热门。

GLP-1可增强胰岛素的分泌，减少食物摄入，抑制胃排空和消化道分泌，以及抑制胰高血糖素分泌，对于糖尿病和肥胖患者都有很好的疗效。

诺和诺德、辉瑞、礼来等多家公司为其争得不可开交，有数据统计显示，目前全球在研GLP-1药物总和已超过300，没有最卷只有更卷。

而GLP-2（胰高血糖素样肽-2）则不同，它主要的作用在于刺激肠道粘膜的细胞生长，防止细胞凋亡，抑制胃排空和胃酸分泌，以及增强肠道营养吸收和血流量，目前主要的应用方向是短肠综合症。

由于唯一应用场景为罕见病，市场空间有限，患者招募都是困难，因此全球在研药物数量不足20款，可以说相当冷门。

巨大的差距让人不禁发问：作为同源姐妹，在GLP-1撑起2家药王的同时，GLP-2真的只值10亿美金吗？

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分道扬镳的同源姐妹

作为同源姐妹，GLP-1、GLP-2缘何分道扬镳？可以说，出生决定命运。

GLP-1可以促进人体胰岛素的分泌，起到降低血糖的功效；而GLP-2的核心作用，则是调节胃肠道细胞的生长、增殖。

显而易见，二者对血糖浓度的影响完全相反，GLP-1可以抑制胰高血糖素分泌，降低血糖；而GLP-2能够增加血糖，并且促进肠道生长。

医学研究人员甚至将GLP-1和GLP-2称之为是肠道脂蛋白产生的“阴阳”分子，两者起到互补作用。

机制的不同，两者的治疗领域也截然相反。GLP-1将用于治疗二型糖尿病和减肥，GLP-2当前唯一的适应症是用于治疗短肠综合症，帮助患者吸收营养物质。

短肠综合症主要病因是大规模小肠切除手术导致的肠道面积减少，从而引发营养吸收不良，造成其他综合症状。

目前，已有的治疗方式是通过肠外营养技术，为患者直接提高营养物质；或通过肠道修复增加对营养物质的吸收。

GLP-2药物恰好能够达成这一目标，其能够增加肠道上皮细胞，扩大接触面积，同时抑制肠胃蠕动，延长胃排空时间，从而增加肠道吸收。

自此，二者的道路彻底分道扬镳。与GLP-1药物的主要适应症糖尿病相比，短肠综合症并不是常见的疾病。

首先来看GLP-1的崛起。不管是糖尿病患者，还是肥胖患者，全球基数都不小，这也促进了GLP-1类药物的开发。

再来看GLP-2的落寞。短肠综合症是一种罕见疾病，根据VectivBio财报，全球创新药支付环境最发达的国家地区中，美国短肠综合症患者年新增数量只有约9000人，欧洲为7500人左右，日本只有1000人左右。

新药的开发与研究总是离不开巨大的市场需求，不同适应症患者数量规模造成的市场需求差异，使得GLP-2必然无法超过它的同源姐妹GLP-1。

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潜力巨大的冷门赛道

当然，这并不意味着，GLP-2未来不能翻身。当前，GLP-2应用极为狭窄，核心在于医学界对其认知不够，并不能够完全阐述其作用机制。

未来，这一切有可能得到改变。就现有研究来看，GLP-2虽然主要由肠道粘膜肠内分泌L细胞释放，主要存在于胃肠道中；但在大脑中也有合成，可以通过神经元影响分泌系统，从而实现在不同环境中的作用。

也就是说，GLP-2的研究有两大方向。第一是在胃肠道领域，例如VectivBio将其应用在预防和治疗严重胃肠道急性移植物抗宿主病（GvHD）疾病，目前来看进展不错。

随着对GLP-2研究的进一步深入，在短肠综合症的应用不过是冰山一角，最新的文献表明，研究者正试图将GLP-2药物用于肥胖、糖尿病、营养不良、急性移植物抗宿主病（aGVHD）、肾功能衰竭、骨脆等领域。

今年4月，Zealand一款GLP-1/GLP-2双靶点药物Dapiglutide治疗肥胖症的研究也进入Ⅱ期临床。Dapiglutide是基于GLP-1在葡萄糖稳态方面的作用以及GLP-2对神经元抑制产生饱腹感的代偿机制开发的新药，在临床前的实验阶段数据表现良好，Ⅱ期临床结果预计在明年公布。

未来，随着医学界对GLP-2的机制认识更加清晰，其在胃肠道疾病领域，必然能够发挥更大的作用。

第二则是分泌系统导致的不同疾病。因为GLP-2能够影响分泌系统，因此具有治疗诸多该类疾病的潜力，例如热门赛道NASH（非酒精性脂肪性肝炎）。

NASH被认为与肠肝轴功能障碍密切相关，而诸多研究显示，GLP-2似乎能够通过多种机制，达到治疗效果。

阿尔兹海默症海默症甚至也有可能被GLP-2治疗。一些研究显示，在海马体中，GLP-2能促进神经元细胞增殖，被认为可以用于阿尔兹海默症的治疗。

另外，在骨质疏松症领域，GLP-2似乎也是潜力选手。一些研究显示，GLP-2可以抑制破骨细胞，使得骨密度增加。

当然，这些研究都处于极早期阶段。GLP-2究竟能否满足市场期待，还需要医学界努力探索。

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必须改善的依从性

在适应症探索之前，GLP-2还要一个明确的问题亟待解决：增加依从性。

GLP-2极容易在人体内被降解，因此与人体高度同源的GLP-2药物性极差，需要改变响应的分子结构，以延长半衰期。

然而，这一过程并不容易，导致GLP-2药物的研究一直进展缓慢，直到GLP-2R激动剂Teduglutide获批上市，才再次吸引了人们的兴趣。

Teduglutide最早于2012年在欧盟获批，随后在美国、日本相继获得批准，用于治疗成人短肠综合症，之后扩大适应症用于1岁及以上的短肠综合征患儿，于2022年6月23日在我国申请上市。

Teduglutide 与天然GLP-2的不同之处在于N末端的第二个位置的丙氨酸被甘氨酸取代。这阻止了蛋白水解酶二肽基肽酶IV（DDP-IV）的对GLP-2及其类似物的水解作用，从而延长其半衰期。

天然GLP-2的半衰期只有7分钟，Teduglutide半衰期约为3-5小时。半衰期延长可以有效增强GLP-2对神经元的作用效果，从而发挥更好的治疗作用。对于短肠综合症患者而言，Teduglutide能够帮助肠上皮细胞增长，同时增加对营养物质的吸收。

作为第一代药物，Teduglutide独自享有整个蛋糕。在2022年，它的销售额为7.5亿美元。

之后，关于GLP-2药物的研究开始增加，首先研究的方向是提高患者依从性，不少企业纷纷布局，Zealand、派金生物、VectivBio等公司均开展了临床试验。

其中率先脱颖而出的正是VectivBio公司的Apraglutide。

Apraglutide取代了天然GLP-2的四个氨基酸，使得其对DPP-IV抗性提高，与血浆蛋白的结合率降低，半衰期达到了30个小时，是Teduglutide十倍，这让它有了极大的优势。

简单来说，Teduglutide需要每天注射给药，而Apraglutide只需每周注射给药一次就可以达到疗效，对于需要长效用药的患者无疑是个好消息。

明显的差异让人们预计Apraglutide将取代Teduglutide的市场地位，销售峰值达到10亿美元以上。

现在，回看文章开篇Ironwood的这笔交易，确实是目的明确。公司聚焦于胃肠道疾病，如果有了Apraglutide这员猛将，可以说是如虎添翼。

在短肠综合症治疗方向上，Ironwood已经近水楼台，但其他公司也不会就这样将蛋糕拱手相让。

GLP-2的广阔前景我们尚不能一探究竟，但可以预见的是，GLP-2狂想曲才刚刚开始演奏。

编者按：本文转载自微信公众号：氨基观察(ID：anjiguancha)，作者：氨基君