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宫颈癌前病变治疗范式转折：有望从“一刀切”到“长期管理”

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医曜 • 2024-03-20 14:45:28 　来源：医曜　E3367G0

作者|林药师来源|医曜(ID：yiyao-jinduan006)

3月18日，专注于泌尿生殖系统肿瘤治疗的全球化创新药企业亚虹医药披露重磅信息。

公司旗下针对高级别鳞状上皮内病变（HSIL）的非手术治疗产品APL-1702的Ⅲ期临床试验结果入选 2024 年欧洲生殖器官感染和肿瘤研究组织大会（EUROGIN）和 2024 年美国妇科肿瘤学会年会（SGO），并以大会口头报告的形式发布本研究关于疗效和安全性的核心数据。APL-1702是全球首个经国际Ⅲ期临床验证、疗效确切的HSIL非手术治疗产品。

在大多数投资者眼中，这或许仅是一款达到Ⅲ期临床试验终点的创新药管线，但若他们真正深入了解宫颈癌治疗方案现状，就会发现宫颈癌前病变阶段存在极大的未满足需求，而亚虹的APL-1702正是致力于填补这个产业缺口。

一直以来，我们都在强调，“攻克”癌症的最优方法就是“早发现早治疗”。落地到宫颈癌赛道，HSIL实则就是宫颈癌防治的最佳窗口，但行业中却始终没有一款真正击中问题核心的重磅产品，直至亚虹医药宣布APL-1702达到Ⅲ期临床试验终点。

站在阻断宫颈癌的最后一道防线上，APL-1702不仅仅是一款即将上市的产品，更有可能引领宫颈癌防治进入“长期管理”的新时代。

HSIL治疗不应“一刀切”

宫颈癌病变进展，是一个极为漫长的过程。从癌前病变进展为浸润癌需要10-20年，在这个过程中HSIL是其中最主要的阶段。

宫颈癌前病变，又被称为宫颈上皮内瘤变（CIN），主要是因为HPV病毒感染所致，诱使宫颈上皮组织出现一些异变细胞。随着异变细胞数量的增多，CIN阶段逐渐加重，直至发展成为浸润性宫颈癌。

根据CIN严重程度，其共可以分为1/2/3期。细胞异变程度不足三分之一的为CIN1期；超过三分之一，不足三分之二的为CIN2期；超过三分之二的为CIN3期，遍布整个上皮就成为原位癌。所谓HSIL，就是CIN2期与CIN3期的统称（不包括原位癌），也是风险较大的宫颈癌前病变阶段；而CIN1期则被称为低级别鳞状上皮内病变（LSIL）。

图：宫颈上皮内瘤变各阶段

手术是当前治疗HSIL的首选方案，以LEEP刀电切术和冷刀锥切术为主。当患者罹患HSIL时，她们只能在切除宫颈与焦虑等待中痛苦抉择，几乎没有第三种选择。作为医生，对于这种情况其实也是不敢怠慢的，临床实践中超90%的HSIL患者首次确诊就进行了宫颈切除术。

虽然手术的治疗方式能够在短期内有效改善患者症状，但却存在诸多伴随而来的弊端。首先，术后很可能出现并发症，近40%的患者可能会出现宫颈狭窄的情况；其次，手术之后会增加生育风险，早产、流产概率大幅提升，宫颈狭窄甚至还会导致不孕风险；此外，后期检查也会出现漏诊问题，并不有利于后续随访。

然而，手术不小的风险换来的却并不是患者的一劳永逸。尽管宫颈手术切除了大部分异变细胞，但感染的HPV病毒却可能依然存在，这使得复发成为HSIL患者所必须面对的长期难题。相关数据显示，HSIL治疗后5 年复发风险达8%-16%，宫颈癌风险是普通人群的2-5 倍，即使治疗25年后依然存在罹患宫颈癌的风险。如果初次宫颈切除术复发，那么患者就只能选择再次进行切除，最坏的情况就是子宫被全部摘除。

宫颈切除术较大的风险导致，患者不仅需要面临疾病恶化的风险，而且还要背上沉重的思想包袱。不少患者不想进行手术，但又别无它法；有些患者想要手术，但又考虑未来的生育意愿而不敢治疗。

更为关键的是，CIN其实是一个可逆转的双向过程，在CIN有向更严重进展概率的同时，它也是存在向好发展概率的，例如CIN1/2/3期两年内的逆转概率就分别为60%、55%和28%。但如果患者直接选择宫颈切除术，那么就放弃了这不低的逆转可能性。

基于此，HSIL的治疗方案不应是“一刀切”。无论站在医生视角，还是患者视角，HSIL都存在明显的无创治疗缺口，需要更多的无创治疗方案。

一场全面胜利

在HSIL缺乏有效非手术治疗方案的背景下，亚虹医药的APL-1702是全球唯一通过Ⅲ期临床的非手术治疗产品。

APL-1702是一款集药物和器械为一体的光动力治疗产品，基于光动力治疗原理，经过特定波长的光波照射后，诱导病变癌细胞凋亡和坏死。同时，细胞在凋亡过程中释放HPV抗原，帮助杀死感染HPV的细胞。

正如前文分析的那样，手术治疗一直以来都是HSIL患者的首选方案，APL-1702想要填补HSIL非手术治疗的空白，就需要给出明确有效的数据作为支撑，因此达到Ⅲ期临床试验终点就显得至关重要。

在APL-1702的Ⅲ期临床试验中，亚虹医药从中国、德国、荷兰、波兰等国家合计招募402名受试者随机入组研究，其中国内316例，欧洲86例。通过对照试验，APL-1702组较安慰剂组表现出明显的治疗优势，APL-1702组的应答率为41.1%，几乎是安慰剂组21.7%的两倍。所谓应答率，指的是经治疗后组织学正常，或由HSIL降为LSIL且HPV为阴性患者的比例。

图：APL-1702Ⅲ期临床试验结果

除主要终点外，Ⅲ期临床试验还研究了 APL-1702 在HPV病毒清除方面的疗效。对于高危型病毒 HPV16 或 HPV18，APL-1702 组的清除率为31.4%，而对照组仅为15.4%，APL-1702 组较对照组提高了103.9%。

图：APL-1702对于高危HPV清除结果

这两项数据足以证明，APL-1702对于HSIL患者治疗有着显著积极的作用，同时也能够有效清除HPV病毒。

那么APL-1702是否是持续有效的呢？答案是肯定的。亚虹通过临床试验证实，在 6 个月时转为 LSIL 但 HPV 仍阳性的无应答受试者中，有 40%的受试者在 12 月时转为应答者，这意味着 APL-1702对于 HPV 感染的清除和 HSIL 患者的组织学降期均可在一定程度上发挥长期疗效。最为关键的是，在整个试验过程中，都没有发生任何一例原位癌和宫颈癌报道。

另一方面，APL-1702采用的是局部给药方式，患者依从性较高。医生只需要将药膏涂抹在器械上，然后将其放置患处，通过4-6小时的吸收，APL-1702的低温光源就会打开，激发光敏剂，从而开始真正杀死细胞。在治疗结束后，患者可以在家中自行取出药物，并不用一直在医院等候。经过三个月的治疗后，医生会根据患者的情况再决定是否需要进行二次治疗。

在安全性方面，APL-1702组与对照组不良反应发生率无差异，且大部分为轻度不良反应，这显示出APL-1702具有良好的安全性。

透过Ⅲ期临床试验结果，APL-1702的优秀肉眼可见，它不仅拥有更高的应答率，而且拥有良好的安全性。对于缺少非手术治疗方案的HSIL而言，APL-1702在Ⅲ期临床中表现的数据算得上一次全方面胜利，有望成为颠覆整个行业的产品。

“长期管理”新时代

在过去，业界对于HSIL患者的治疗方案较为单一，凡是确诊患者绝大多数都采取宫颈切除术的治疗方案，甚至有部分症状较轻的LSIL患者，也因为对于宫颈癌的恐惧，在没有其他治疗方案的情况下而主动要求宫颈切除。

可现实情况却是，宫颈切除术并不能阻止HSIL的复发，多次手术还可能导致子宫被完全摘除。不可否认，手术治疗是很有效的手段，但却并非所有的患者都需要进行手术，而是应该谨慎选择手术时机。

手术治疗其实是有次数限制的，过度手术治疗只会透支复发后的治疗机会。以前患者没得选，如今APL-1702用优异的临床数据给患者了一个新的选择。

透过现象看本质，作为宫颈癌的必经阶段，HSIL不应被视为一次性的癌症，而是应当被看成是一种“可逆”的慢性病。在确诊HSIL时，患者应该视自身病情，酌情选择进行手术治疗还是药物治疗，对于焦虑型LSIL患者，也完全可以通过用药的方式控制病情，而不是直接进行手术。

APL-1702最大的价值在于，它为患者提供了一种新的选择，让他们可以在治疗疾病的同时保留完整的宫颈。在APL-1702获批后，患者对于HSIL态度或将逐渐从一次性治疗转变为长期管理，平衡治疗收益与风险，避免“一刀切”的情况。

HSIL是一个巨大的蓝海市场，预计到2030年，全球和中国的HSIL患者分别达1660万和220万人。作为一款在全球多国开展临床的药物，APL-1702不仅拥有国内市场，还拥有更为巨大的海外市场预期。聚焦全球，美洲、欧洲、澳洲都是HPV感染高发区，这些地区也极有可能成为APL-1702的潜在市场。

图：全球不同地区女性HPV感染率