以“组合式创新”实现突围，宫颈癌防治填补上最薄弱的一环

 作者|林药师 来源|医曜

在万众瞩目的第七届中国国际进口博览会（简称“进博会”）上，全链条宫颈癌防控体系实景展绝对是最吸引观众的展台之一。

宫颈癌作为目前唯一病因明确，可防可控的癌症，是中国癌症基金会重点关注的癌种。亚虹香港携手罗氏诊断宫颈癌创新平台、豪洛捷妇女健康诊断创新中心、德国凯杰智慧创新园等十余家合作伙伴，共同还原了宫颈癌从预防到筛查，再到治疗的整个过程，并得到中国癌症基金会的支持和指导。

全链条宫颈癌防控体系中，亚虹医药带来的无创治疗宫颈癌前病变的创新产品APL-1702无疑是最耀眼的。其独特的组合式创新理念，将吸收能力提升100倍的光敏剂、635纳米波长、7毫瓦低功率的LED红光以及便携式宫颈光动力治疗系统集于一身，形态如“小红帽”，有望颠覆传统宫颈癌前病变手术“一刀切”的治疗格局。

作为宫颈癌防治的“最后一道关口”，高级别鳞状上皮内病变（HSIL）是最具临床价值的一环，但同时又是临床最欠缺的一环。在此之前，“一刀切”的手术治疗是HSIL的首选方案，但这对于患者宫颈机能却是有伤害的。“小红帽”的出现，不仅给HSIL患者提供了新的选择，更是重新定义了HSIL的治疗逻辑。

除了填补临床未满足需求外，“小红帽”还是一款组合式创新产品，对于中国医药产业而言，“小红帽”的成功亦有跨时代的里程碑意义。

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创新不应被“禁锢”

2007年，乔布斯用iPhone重新定义了手机。

在当年的苹果发布会上，乔布斯向外界公布了三个新发布产品：一个附带可触摸屏幕的iPad、一个革命性的移动电话、一个突破性的互联网工具。仅从乔布斯的描述看，这三个产品并没有太多革命性的东西，几乎都是当时已经成熟的产品。然而，乔布斯后面的话却惊呆了众人，因为这三个新产品并非三款独立的产品，而是全部聚集在iPhone之上。

追根溯源，iPhone并没有本质上的技术突破，只是将三个之前已经成熟的产品组合成了全新的iPhone。那么iPhone算创新吗？从用户体验角度看，它彻底改变了人们对手机的传统认知，不仅应算作创新，更是跨时代的创新产品。这就是“组合式创新”的魔力。

其实，“组合式创新”并非只适用于消费领域，在医药领域同样不乏成功的案例。

依靠核心元器件电荷耦合元件（CCD）的垄断优势，日本软镜一度在全球建立起极为稳固的产业壁垒，三家日本企业奥林巴斯、富士胶卷、宾得医疗曾合计占全球93%以上的市场份额。

然而，看似固若金汤的产业壁垒，却被一家名叫Ambu的丹麦跨界企业轻松突破。Ambu并没有与日本内窥镜巨头比拼技术，而是从临床未满足需求出发，通过将一次性窥镜耗材与成像系统组合的方式，进而制成了一款全新产品一次性内窥镜。自2009年正式切入内窥镜赛道后，Ambu公司正式找到新的业绩增量，实现营收连续十四年的持续增长。

Ambu并非深耕内窥镜赛道多年的成熟企业，而是一个彻彻底底的跨界玩家。在推出首款一次性软性支气管镜aScope之前，Ambu的主营业务主要以复苏急救和医疗培训为主，可就是这样一个门外汉却硬生生从日本软镜巨头口中抢到了市场，并成为产业中不可忽视的力量。

这背后最核心的原因，就在于Ambu公司对于临床未满足需求的准确洞悉。在当时，软镜是直接进入人体自然管腔的医疗器械，很容易因清洁不彻底而出现感染问题，即便是胃肠病学护士学会（SGNA）的指南已经将软镜的后续清晰拆分成43步，但仍会出现感染的可能。

2006年的时候，美国医学教授Seoane-Vazquez进行了一项追溯分析，其统计了1974—2004年间美国发生的所有软镜感染事件。调查结果显示，共有10989名患者使用过被污染的检查仪器，其中740人遭受了感染。仅2002年，美国约翰霍普金斯医院就有 414 名患者暴露于被细菌污染的内窥镜之下，造成32人感染，3名患者死亡的惨剧。

被污染所感染的潜在危机下，无论成像多么清晰的内窥镜都是难以让患者放心的。对于当时的患者而言，软镜的产业“第一性”已经悄然生变，一个完全杜绝感染风险的内窥镜是要明显强于普通内窥镜的。

从这两个案例足以看出，伟大的创新产品，并不以创新的格式进行区分，而是必然诞生于需求中。能够满足临床空白需求的产品，就是极具创造性的产品，创新不应被教条的定义。

02

用结果说话

与前辈苹果和Ambu公司类似，亚虹医药的“小红帽”也正是一款聚焦于实际未满足需求的“组合式创新”产品。

“小红帽”共由三大颠覆式创新技术组合而成：专利脂溶性光敏剂（HAL）、突破性超低功率LED光源、首创便携式设计。它的基础机制并不复杂，就是利用光敏剂、光、氧三者的相互作用，所产生的高选择性光动力反应，来靶向性地清除病变。

人体中被HPV侵染的细胞增生和代谢异常旺盛，因此会吸收更多的光敏剂，而正常细胞则不会。在给予外源性光源后，异常细胞中的光敏剂会被激发从而产生大量能量，进而传递给细胞内的分子氧，产生大量的单态氧和自由基，最终实现对异常细胞的杀伤。

图：“小红帽”机制原理

这套基础机制看似简单，但想要在临床中达到效果却并不容易，存在诸多难点。

首先是细胞对于光敏剂的吸收问题，由于传统的光敏剂多为水溶性，是并不容易被细胞吸收的，自然也就无法起到治疗的效果。“小红帽”开创性地使用了HAL，能够顺利穿透细胞膜，在病变细胞中的选择吸收率提升近100倍。正是基于HAL的超强选择性，“小红帽”才能在确保疗效的同时，大幅降低药物浓度对人体的伤害。

但仅有创新性的光敏剂是不够的，因为宫颈对于温度是非常敏感的，用普通光源照射会产生灼伤感，更有甚者会被烫伤，因此光源的选择同样十分重要。“小红帽”采用的是635nm红光LED光源，功率仅7毫瓦，工作温度不超过42摄氏度，对于人体来说极为温柔舒适。

此外，传统HSIL治疗方案耗时耗力，而“小红帽”首创了便携式设计，医生放置完成后，患者即可离开。“小红帽”颠覆性地将HSIL治疗场景，不仅无需遭遇手术的“痛苦”，而且简单方便。

依托于三大颠覆式创新技术组合，亚虹医药“小红帽”APL-1702临床数据喜人。今年9月，亚虹医药宣布APL-1702的国际多中心Ⅲ期临床试验结果入选第27届全国临床肿瘤学大会（CSCO），并以壁报形式发布本研究关于6个月时病理转归率和HPV清除率的不同年龄亚组分析数据。

数据显示，基于不同年龄亚组在第6个月时病理转归率（即，组织病理学缓解率，定义为：组织病理学转归为CIN1或正常的受试者比例）的分析显示，无论是“≥20岁且＜30岁人群”还是“≥30岁且＜40岁人群”，APL-1702组较安慰剂对照组的病理转归率均提高15%~20%，各年龄亚组均未出现宫颈癌变事件，提示APL-1702在20~40岁HSIL人群中具有明显的疗效潜力。

图：不同年龄亚组在第6个月时病理转归率

HPV清除率方面，APL-1702组和安慰剂对照组在“≥20岁且＜30岁人群”中，HPV总体清除率、HPV16+清除率和HPV16/18+清除率均有提升。本研究“＜20岁”和“≥40岁人群”比例较低，这一人群的结果稳健性需更大样本量验证。总体而言，APL-1702在促进HSIL降为LSIL（Low-Grade Squamous Intraepithelial Lesion）的同时，也展现出促使高危HPV病毒转阴的能力。

图：不同年龄亚组HPV清除率

作为迄今全球首个在三期注册临床试验中获得阳性结果的HSIL治疗产品，“小红帽”APL-1702的出现有望让HSIL告别“一刀切”，进入“真无创”。

如果说“小红帽”在HSIL治疗上的突破是一个宝藏的话，那么HAL就是找到宝藏的地图，突破性超低功率LED光源则是挖掘宝藏的工具，而便携式设计则是打开宝藏的钥匙。虽然HAL、冷光源、便携设计并非亚虹首创，但想要在临床上达到如此这般效果，那么三大创新理念缺一不可。

亚虹医药在“小红帽”开发过程中的难度，不在于原料本身，而在于如何从众多潜在的素材中找到唯一的正确答案。“组合式创新”追求的并不是创新的过程，而是最终解决实际问题的结果，时下爆火的双抗药物，其本质不也是一种“组合式创新”吗？

03

到底什么才是创新？

这些年来，中国医药产业实则陷入“创新”陷阱：太多人为了创新而创新。

何为创新？这本就是一个无解之题，因为现在所有的创新药都是人为规定的概念，只要是人的规定，就必然会存在漏洞。例如大名鼎鼎的“氘代”技术，其本质就是将有机化合物分子中的氢换成其同位素氘，以此来规避专利壁垒。虽然“氘代”后的产品是一种新的分子，但其真的是创新吗？

任何带有功利思想的创新，都不应算作是创新。真正的创新，一定是以临床未满足需求为出发点，能够切实解决患者实际生活中的问题。例如iPhone成功将多种功能汇聚于一部手机中，让人们出门不再需要同时带那么多其他电子产品；再比如Ambu改变了内窥镜的使用频次，就开创性地解决了困扰行业许久的感染难题。

太多人长期陷于传统思维中而不能自拔。任何一个产业，其发展逻辑都不是一成不变的，而是随着临床需求的变化而不断改变的。不变的只有一点，那就是好的产品一定都是从用户需求出发的。

在“小红帽”之前，手术也是能够治疗HSIL的，但“一刀切”却存在诸多隐忧，如复发问题、疼痛问题、生育问题等等。“小红帽”的出现，给患者提供了更多的选择空间，在手术之前，他们完全可以先用“小红帽”试一试，从而避免了“一刀切”的简单暴力。

手术治疗固然能够解决一定的临床需求，但当行业已经发展到一定程度后，患者最迫切的需求就不是简单的治疗，而是如何更高效率、更低损耗的进行治疗。如果说疗效是医疗产品的“第一性”的话，当“第一性”已经被足够满足，那么产业的第一性其实是悄然生变的，如内窥镜转变为规避感染的安全性，HSIL转变为更加安全和保守的治疗方案。

“小红帽”堪称是一次经典的“破坏式创新”，虽然与主流市场发展趋势并不一致，但却因为站在需求角度思考问题，而往往会在行业中出现极强的“破坏力”。无论是对从业人员，还是对投资者，“小红帽”实则都颇具启示意义，那就是产业的变革往往发生在意料之外。与其拼命内卷，不如多去观察，内卷只会摧毁价值，创新只会诞生于需求中。

正所谓，不识庐山真面目，只缘身在此山中。很多时候，只有跳脱出思维定式，不去盲目内卷竞争，而是从实际临床需求出发思考问题，或许就能得到完全不一样的收获。同样的，创新也不应该是一个标签，而是真正地填补临床空白。伴随着“小红帽”的成功，“组合式创新”或将成为填补临床空白的新路径，中国医药产业更有望进入“组合式创新”的新时代。

编者按：本文转载自微信公众号：医曜，作者：林药师