是时候重塑mRNA的预期了

（图片来源：摄图网）

作者|黄希文 来源|医曜

每当提到mRNA，我们心中总是五味杂陈。

2023年9月，我们曾在《mRNA疗法，21世纪以来最大的医药投资陷阱？》一文中，警示了当时mRNA疗法的巨大泡沫。虽然一个月后，mRNA新冠疫苗的发明者斩获诺贝尔奖，但依然无法阻止资本泡沫的破裂。

斯微生物、艾博生物和丽凡达生物并称为“中国mRNA三巨头”。斯微生物于2024年9月进入破产程序；艾博生物与沃森生物合作的疫苗管线也在2024年6月被放弃；收购了丽凡达生物的艾美疫苗也在2023年财报中对其进行了大额计提。历史是最公正的裁判，即使很多人当时对我们的观点提出质疑，但历史的走向最终给出了答案。

当然，我们认为mRNA资本泡沫过大，是建立在当时极高的市场预期之下，对于mRNA这项技术的价值我们是充分肯定。随着市场情绪逐渐回归理性，我们依然看好mRNA技术的未来发展，甚至这项技术正在迎来第二次崛起的曙光。

01

热潮的熄灭

自新冠疫情“乙类乙管”之后，mRNA似乎一夜之间消失在人们的视线中，再一次生动地诠释了：眼见他起高楼，眼见他宴宾客。幸好，还没塌楼，只是暂时的沉寂罢了。

新冠疫情期间，mRNA新冠疫苗以横空出世的姿态出现在世人面前，迅速点燃全球热潮。从研发速度上看，它创造了前所未有的纪录：辉瑞与BioNTech联合研发的mRNA新冠疫苗Comirnaty，从启动研发到获得紧急使用授权，仅用了不到一年时间，远远超过传统疫苗研发平均需要8～10年的周期。

其中固然有紧急情况下一路绿灯的影响，但“快”本来就是mRNA疫苗的一大特点。在创新药研发“反摩尔定律”下，mRNA技术快的优势无疑价值连城。

在商业层面，mRNA新冠疫苗更是取得了空前的成功。2021年和2022年，Comirnaty蝉联全球畅销药物榜首，分别创造营收403亿美元和378亿美元；Moderna的mRNA新冠疫苗Spikevax也连续保持在全球畅销药物前五之列。这两款疫苗在两年内累计创收1142亿美元，这样的商业成绩在医药行业历史上绝无仅有。

然而，潮涨得有多高，退得就有多快。

市场需求急剧萎缩的背景下，BioNTech的2023年总营收同比下降84.1%，仅有38.19亿欧元，2024年再度下降28%至27.52亿欧元；Moderna 2023年总营收的降幅也达到了64.45%，收入降至68.48亿美元，2024年更是降至32亿美元，还出现36亿美元净亏损，股价随之暴跌。

这是全球两大mRNA新冠疫苗赢家遭遇的情况，那些还没开始就已经结束的Biotech更是只能用“凄惨”形容。在资本疯狂涌动之时，中国大地上先后投身mRNA技术开发的Biotech超过25家，其中很多都已经“楼塌了”。

斯微生物自宣布引入mRNA技术研制新冠疫苗之后便迎来了高光时刻，不仅获得十几亿元融资，员工规模更是扩张至400—500人，甚至为无经验“裸博士”开出百万年薪。同时，还建设了总年产能达4亿-5亿剂的天慈工厂和奉贤工厂。

但好景不长，斯微生物融资即将耗尽之时，却未能等来mRNA疫苗在中国上市。7月底天慈工厂停止运行，经营状况急转直下，只能被迫转型开展CDMO业务。这一年，斯微生物作为被告涉及33个司法案件，案由涵盖买卖合同纠纷、服务合同纠纷、房屋租赁合同纠纷、建设工程合同纠纷、劳动合同纠纷等，上诉人包括试剂供应商、仪器供应商、临床CRO、物流公司、房地产公司、前高管等多方。2024年10月，斯微生物开启破产程序。

沃森生物虽然不是国内mRNA疫苗研发的先行者，但其嗅觉十分敏锐，早在2020年5月，沃森生物就与艾博生物就共同开发新冠病毒mRNA疫苗达成了合作协议；2022年1月，沃森生物又与蓝鹊生物签署了关于新冠病毒变异株mRNA疫苗合作协议，共同开展新冠病毒变异株mRNA疫苗的产品开发及商业化合作。

除了mRNA新冠疫苗，沃森生物还正在与合作方合作研发带状疱疹mRNA疫苗、呼吸道合胞病毒mRNA疫苗、流感病毒mRNA疫苗等，全情押注mRNA疫苗的决心可谓非常坚定。

可事与愿违的是，沃森生物在mRNA疫苗研发上耗费了大量人力、物力、财力，虽然与艾博生物开发的mRNA新冠疫苗于2022年9月在印尼获批，与蓝鹊生物合作研发的针对新冠变异株mRNA疫苗（OmicronXBB.1.5）于2023年12月在中国纳入紧急使用，但投入产出失衡，这对其在mRNA领域的持续发展造成沉重打击。

mRNA新冠疫苗从火爆到沉寂，是多种因素共同作用的结果，人的情绪本就是剧烈波动的，这会进一步加剧泡沫的形成。不过，资本的沉沦并不意味着mRNA技术惨遭放弃，而是让这项前沿的技术得到了进一步沉淀。

02

第二次崛起

2024年5月31日，对mRNA技术的发展历程来说，是个令人激动的里程碑日子。

这一天，Moderna宣布其RSV mRNA疫苗mRNA-1345获得美国FDA批准上市。作为新冠疫苗之后，全球首款上市的非新冠mRNA疫苗，该产品的成功意义重大，表明了mRNA技术并非昙花一现。

更为关键的是，mRNA疫苗正朝着更广阔的市场进发，不再是传统的传染病疫苗，而是更加重磅的癌症疫苗的星辰大海。

实际上，早在开发新冠疫苗之前，包括Moderna、BioNTech在内的主流mRNA路线Biotech公司都是将治疗性的癌症疫苗作为各自mRNA技术的核心推进方向。

从研发进展来看，mRNA疫苗已被广泛尝试应用于包括前列腺癌、急性骨髓白血病、转移黑色素瘤、成神经细胞瘤等多种类型肿瘤的治疗研究。根据2022年的统计数据，mRNA技术研发三巨头Moderna、BioNTech、CureVac分别拥有45、31、14条mRNA疫苗研发管线，三年过去了，这些数字只会多不会少。

一边是，BioNTech的黑色素瘤mRNA疫苗BNT111于2021年11月被FDA授予快速通道资格，同年授予孤儿药认定。2024年7月，BioNTech公布BNT111的II期临床试验积极顶线数据，试验达成主要终点，BNT111与PD-1抑制剂Libtayo（cemiplimab）联合疗法能够显著改善无法切除的晚期黑色素瘤患者的总缓解率（ORR）。

在另一边，Moderna也不甘示弱，2025年3月，其宣布其与默克公司联合研发的首款针对黑色素瘤的个性化mRNA癌症疫苗mRNA-4157(V940)计划于2027年上市，且存在提前上市的可能性，最早或将于2025年在部分国家通过加速审批流程实现上市。

事实上，国内药企以及各大科研机构对mRNA的研发，特别是针对mRNA技术的基础研发并不比这些国际巨头少。近期，云顶新耀和康方生物的两项mRNA癌症疫苗研发的最新进展，为这个赛道添了一把新柴。

今年3月6日，云顶新耀宣布，其通过AI辅助研发的新型mRNA个性化肿瘤治疗性疫苗EVM16已在北大肿瘤医院顺利完成首例患者给药。EVM16通过脂质纳米颗粒（LNP）递送系统在体内进行高效的抗原呈递，激活患者自身的新抗原特异性T细胞免疫，从而达到杀伤肿瘤细胞和治疗癌症的目的。

EVM16是AI算法驱动识别肿瘤新抗原的新型mRNA疫苗，根据每位患者特有的肿瘤细胞突变，使用自研的“妙算”肿瘤新抗原AI算法，识别出具有较高免疫原性的肿瘤新抗原，并设计出编码数十种肿瘤新抗原的mRNA治疗性疫苗。

4月6日，康方生物在Clinicaltrials.gov网站上正式注册了一项关于个体化mRNA疫苗的IIT（研究者发起的研究）临床试验。这项研究旨在评估mRNA疫苗单独或联合PD-1/CTLA-4及PD-1/VEGF双抗体作为胰腺癌辅助治疗的效果。

中国Biotech的加入，不仅为mRNA疗法注入了新的资金和技术力量，还拓展了其应用领域，使得mRNA疗法在经历低谷后重新焕发生机。治疗性癌症疫苗，这正是mRNA技术第二次崛起的关键。

03

大多数人都是错的

在医药研发的过程当中，曾经出现过许多偶然的发现，如耳熟能详的发现青霉素故事，但更多的是籍籍无名的坚守。

mRNA疫苗的发明者之一卡塔琳·卡里科，也险些在籍籍无名和挫败中被淹没在历史长河里。1985年，卡塔琳·卡里科因迟迟没有研究成果而被匈牙利科学院生物研究中心解雇；1995年，由于无法申请到项目基金，在宾夕法尼亚工作六年后的卡塔林·卡里科被降职，错失成为该校全职教授的机会，对mRNA技术的研究眼看就要终止。但因她的坚毅，最终成就了伟大的进步，mRNA技术才有了今天的模样。

在卡塔林·卡里科之前的研究过程中遇到的最大的瓶颈是，不管是天然RNA还是在体外人工合成的RNA，都会毫无例外地激活人体免疫细胞的反应，从而导致RNA还没来得及被翻译成蛋白质就降解了。2005年，卡塔林·卡里科发现对RNA组成成分之一的尿苷修饰后的mRNA都可逃避免疫传感器的信号识别，从而解决了RNA应用研究中最大的难题。这一突破性的研究发表在了Immunity杂志上，这也标志着mRNA疗法的诞生。

又经过十数年的长跑，mRNA技术才最终绽放。但绽放之后，又引发了新的问题。这深刻地反映出技术演进并非线性发展，而是充满曲折。一次又一次的大浪淘沙过后，真金才会出现。

技术的发展需要时间沉淀和大量试验积累，mRNA技术虽具有前沿性和创新性，但在现阶段还无法迅速释放全部价值。在追求技术突破和商业利益的过程中，“欲速则不达”的道理体现得淋漓尽致。

资本在mRNA技术发展初期的过度涌入，虽然在一定程度上推动了技术研发和产业发展，但也催生了泡沫。当市场回归理性，那些缺乏核心技术、盲目跟风的企业便被淘汰。太多血淋淋的例子，特别是创新药行业，从最初上百个PD-1/L1管线，到一窝蜂地ADC，再到更加夸张的GLP-1，仍在上演悲欢离合。

但是人们从历史当中学到的唯一教训是：人们无法从历史当中学到教训。

编者按：本文转载自微信公众号：医曜，作者：黄希文