MIT设计出新冠治疗方案：利用新肽阻止病毒侵入人体 未来将测试更多变体
2020-04-03 14:05:18 责任编辑： 来源：前瞻网
研究表明，新冠病毒正是通过其刺突蛋白（S）的受体结合域（RBD）与血管紧张素转化酶2（ACE2）结合，从而“攻破”并入侵人体细胞。该受体存在于许多人类细胞的表面，包括肺中的细胞。
现在，研究人员们提出了一种思路：用设计药物破坏RBD与ACE2之间的结合，将有可能有效地抑制病毒进入人细胞，这为治疗干预提供了新的形式。
据外媒报道，麻省理工学院（MIT）的化学家们正在测试一种蛋白片段，该片段可通过充分覆盖扩展的蛋白质接触界面来抑制RBD-ACE2之间的相互作用，从而抑制冠状病毒进入人肺细胞的能力。
该研究目前已于3月20日发表在bioRxiv预印本上，尚未经过科学或医学专家的同行评审。
为了提供一种新冠肺炎的潜在疗法，MIT研究团队设计了一种候选药物，他们认为这可能会阻止冠状病毒进入人细胞的能力。潜在的药物是模仿人类细胞表面蛋白质的短蛋白质片段（是一种肽）。
研究人员表明，他们开发出来的这种新肽可以与新冠病毒用于进入人体细胞的介质——病毒蛋白（viral protein）相结合，从而让这些病毒蛋白“解除武装”，抑制病毒进入宿主细胞。
分子靶向
MIT化学副教授布拉德·彭特洛特（Brad Pentelute）领导的实验室团队于3月初开始研究该项目，此前中国研究小组公布了新冠病毒刺突蛋白的Cryo-EM结构及其结合的人类细胞受体。
为了开发能阻止病毒进入的药物，Pentelute实验室的博士后Genwei Zhang对ACE2受体和冠状病毒刺突蛋白受体结合域之间的相互作用进行了计算机模拟。这些模拟揭示了受体结合结构域与ACE2受体连接的位置——它是ACE2蛋白的一段延伸，形成了称为α螺旋的结构。
“这种模拟可以使我们了解原子和生物分子如何相互作用，以及哪些部分对该相互作用至关重要”，Genwei Zhang表示，“分子动力学帮助我们缩小了我们要专注于开发治疗方法的特定区域的范围。”
MIT的研究小组随后使用了Pentelute实验室先前开发的肽合成技术，以快速生成具有与ACE2受体的α螺旋相同序列的23个氨基酸的新肽。他们基于台式流动的肽合成机，可以在约37秒内形成氨基酸和蛋白质的组成部分之间的链接，并且不到一个小时即可生成包含多达50个氨基酸的完整肽分子。
他们还合成了在α螺旋中发现的只有12个氨基酸的较短序列，然后使用麻省理工学院的生物物理仪器设施的设备测试了这两种肽，该设备可以测量两个分子结合在一起的强度。
他们发现，较长的肽与新冠病毒刺突蛋白的受体结合结构域显示出较强的结合力，而较短的肽显示出可忽略的结合力。
研究人员们得出结论称，SARS-CoV-2-RBD的这种肽结合剂可通过阻断SARS-CoV-2刺突蛋白与ACE2的相互作用，从而阻止病毒进入人细胞，为新冠肺炎治疗和诊断方式提供新途径。
多种变体
尽管自3月中旬以来，MIT已经开始缩减这一方面的院校研究项目，但Pentelute的实验室获得了特殊许可，允许一小部分研究人员继续从事该项目。他们现在正在开发这种新肽的约100种不同变体，以期提高其结合强度并使其在体内更稳定。
Pentelute教授称：“我们有信心确切地了解该分子在哪里相互作用，并且可以利用该信息进一步指导改善，这样将有望获得更高的亲和力，并且有更大的胜算可以阻止病毒进入细胞。”
同时，研究人员已经将其原始的23个氨基酸肽发送到西奈山伊坎医学院的研究实验室中，用于在人细胞中以及可能在新冠感染的动物模型中进行测试。
此前，研究人员们化学合成了ACE2 PDα1螺旋的23个单体肽片段，该肽片段完全由蛋白氨基酸组成。该人类衍生序列的化学合成在1.5小时内完成，并且在后处理和分离后获得了＞20毫克的纯物质。
尽管全世界数十个研究小组正在使用多种方法寻求针对新冠病毒的新疗法，但Pentelute认为，他的实验室是目前为此目的研发肽类药物的少数实验室之一。这种药物的一个优点是它们相对容易大量生产。它们还具有比小分子药物更大的表面积。
相比小分子抑制剂，肽能通过与包含多个接触“热点”的界面区域结合达到理想效果。Pentelute教授解释说：“肽是较大的分子，因此它们确实可以紧紧‘卡住’冠状病毒并抑制其进入细胞，而如果使用的是小分子，则很难在整个区域全面阻断病毒。”“抗体的表面积也很大，因此也可能有用。这些只是需要更长的时间才能制造和发现。”
肽类药物的一个缺点是通常无法口服，因此必须静脉内给药或在皮肤下注射。他们还需要进行修改——以便药物可以留在血液中足够长的时间，从而有效发挥作用。Pentelute教授表示，目前这一测试修改过程还需要多长时间尚不确定，但他们的目标是未来几周之内。如果结果更具挑战性，则可能需要几个月的时间。
参考来源：http://news.mit.edu/2020/peptide-drug-block-covid-19-cells-0327
http://www.sci-news.com/othersciences/chemistry/peptide-sars-cov-2-coronavirus-08280.html
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